La actividad del hombre en la Isla de Mona comenzó, cuando menos hace mil años, con la llegada de los Araucas que vinieron del este, y se instalaron en
las cuevas, donde aún quedan vestigios de su presencia. Llamaron a la Isla Amoná.
Se alimentaban de pescado, tortugas, crustáceos, cangrejos, iguanas, lagartijas, y pájaros. En añadidura, cultivaban el casabe y la batata en los llanos costaneros y posiblemente en la parte de la meseta donde la tierra es más profunda. Rayaban el casabe y lo cocían para hacer una especie de pan al que llamaban casabí.
El agua la obtenían de pozos poco profundos y de los charcos que se formaban naturalmente en las rocas. Sus cacharos los hacían de la arcilla que encontraba a la mano. Hilaban el algodón silvestre para tejer sus vestidos y sus hamacas.
En 1508, una carabela, al mando de Juan XII Calderón, teniente de Juan Ponce de León, vino a la Mona desde San Juan en busca de más casabí y batata. Ponce de León, encontró en la isla una fuente tan valiosa de alimentos para su nueva colonia que, en lugar de llevar a los nativos como esclavos a San Juan, los dejó en la Mona para que cultivasen la tierra. Los indios hacían también hamacas y camisas para la colonia. La isla pasó a ser un punto de escala de los barcos que viajaban entre San Juan y Santo Domingo.
Pero los nativos recibieron pronto malas noticias de Santo Domingo. Los españoles habían esclavizado a muchos de sus hermanos, los jigüeyanos, obligándolos a extraer el oro de aquellas tierras. Estos se rebelaron muy pronto y hacían frecuentes incursiones en las colonias españolas. Algunos indios de la Mona en busca de la pesca del carey se pasaban a Santo Domingo para ayudar en la lucha contra los españoles. Otros, que habían escapado de la esclavitud en Santo Domingo se refugiaban en la Mona.
En consecuencia, disminuyó la población indígena de esta Isla. Casi desierta hacia 1534, la utilizaban como lugar de reunión los refugiados que huían de Puerto Rico en pos de las recién descubiertas minas de oro del Perú. El Rey Carlos I rechazó una proposición de Puerto Rico para la fortificación y la defensa de la Isla.
Abandonada e indefensa, la Mona cayó en manos de los piratas que, encontrando en ella un sitio ideal para la reparación, aprovisionamiento y agua para sus barcos, la mantuvieron bajo su dominio por casi tres siglos. Los corsarios franceses que saquearon y quemaron a San Germán, Puerto Rico, en el año 1528, se refugiaron en la Mona con sus dos buques y allí apresaron a dos españoles quienes estaban a cargo de los nativos. Después de esperar inútilmente por ocho días la llegada de barcos españoles para apresarlos, se marcharon.
En 1541, un barco francés de Saint John, con 35 hombres de tripulación atacó una carabela y hundió otra cerca de la Mona. Los bucaneros desembarcaron, saquearon la Isla y capturaron cuatro indios. Dos años después de haber saqueado las costas de Guayama, San Germán y Cabo Rojo, fueron atacados en el Pasaje por barcos españoles procedentes de Santo Domingo. La nave capitana de los piratas fue apresada y los españoles procedentes de Santo Domingo ahorcaron unos cuarenta hombres. No obstante, los piratas franceses retuvieron el dominio de la Mona hasta 1576, y en dos ocasiones más por lo menos atacaron a San Germán.
Los piratas le hicieron la vida imposible a los indios en la Mona, y hacia 1561, éstos habían casi desaparecido. Allá por el 1590, Sir Walter Raleigh, quien hacia cinco meses que había salido de Inglaterra rumbo a América del Norte con tres buques y 105 hombres, se detuvo en la Mona para hacer agua. Mataron dos cerdos salvajes y una iguana. Uno de los miembros de la expedición murió allí.
John White, un inglés armado, en curso, arribó a la Mona el 13 de marzo de ese mismo año. Encontró allí diez o doce casas, cuyos ocupantes habían huido a refugiarse en las cuevas, y las quemó. El 11 de abril de 1591 Christopher Newport, otro marino inglés, desembarcó en la Mona y se encontró con 19 personas que vivían del cultivo de tubérculos y de la cría de cerdos.
En 1593 el Exchange, uno de los barcos de Sir Francis Drake y Sir John Hawkins, se perdió en el Pasaje de la Mona durante un mal tiempo, el palo mayor, el bauprés y el trinquete fueron rotos por la furia del viento. La tripulación se salvo milagrosamente del casco que se hundía después de reventar el cabo con que intentaron remolcarlos. En noviembre de ese mismo año Sir James Lancaster llegó a la Mona en el Edward Bonaventura. Encontró viviendo en la Isla a un viejo indio con sus tres hijos. Mientras Sir James estaba en tierra con 19 miembros de su tripulación, una turbonada rompió las amarras del barco, el cual se perdió con cinco hombres y un muchacho a bordo. Los marinos que se habían quedado en tierra fueron rescatados 29 días después por un barco francés.
Durante los siglos 17 y 18, las cabras y posiblemente los cerdos que se habían vuelto salvajes parecían ser los únicos supervivientes de la colonización anterior.
En 1699, nada menos que el célebre Capitán William Kidd, estuvo perdido por algún tiempo en la Mona, al regresar de una incursión en la que saqueo los barcos en aguas de Puerto Rico. En 1804 los piratas franceses de Haití armaron una fragata y cuatro pequeños veleros, se ocultaron en las inmediaciones de la Mona y atacaron y abordaron los barcos ingleses y españoles. En un ataque por sorpresa lanzando poco después por las autoridades de Puerto Rico, estuvo a punto de caer prisionero el Pirata Cofresí. Su barco fue apresado con cuatro tripulantes, pero él se ocultó en una caverna y huyó después a Santo Domingo en un pequeño velero. La muerte de Almeida (El Portugués) en el Morro que, de acuerdo con los datos oficiales, tuvo lugar en 1832 ante un pelotón de fusilamiento, parece señalar el final de la piratería en la Mona. En 1858, no había rastros de habitantes en la isla.
Todo parece indicar que no hay pruebas de que en la Mona se encontrara o se ocultara alguna vez un tesoro de piratas. Varios esqueletos enterrados en la Sardinera y en Playa de Pájaros, que se dice son de europeos y no de indios, puede que sean de victimas de los piratas. En 1874, el Gobernador de Puerto Rico envió una partida para buscar el tesoro de los piratas, pero la empresa se abandonó después de diez días cuando se suicidó uno de los trabajadores.
